医圣祠，据南阳县志记载：“宛郡即（南阳）东高阜处，为张家巷，相传有仲景故宅。延曦门东迤北二里，仁济桥西，有仲景墓。明洪武初年，有指挥名郭云者，镇南阳，奉明太祖命修宛城，将各祠墓庙中碑记尽仆，为修城之用，惟仲景墓，仅存其名，,而亦仆之，墓随没于耕牧。明末祝姓穿井墓侧，得石碣，题曰：“汉长沙太守医圣张仲景墓”，迨清朝顺治乙未，有张三异者，为南阳知府，慕仲景之丰功伟绩，又兼与仲景同族，乃捐俸以集同志，建祠三楹于墓后，并求仲景当年手著活人等书，藏之庙，以活天下万世之人”。此为现有文献中的最早记载。

《医圣张仲景祠墓志》记载，明•嘉靖二十五年（公元1536年）儒医沈津、越夔等人士倡首，修建三皇庙，唐藩王撰文立石（石碑残存）。

明《汉长沙太守医圣张仲景灵应碑》载：“南阳城东仁济桥西有圣祖庙，十大名医中塑有仲景先生像”。

医圣祠屡有増修，清朝康熙二十七年，由医界周景福等，捐入祠地六顷七寸余亩，作为修葺祠宇及祭典费用。

时久到乾隆三十五年，又由医界方道鳌、曹祯祥等三十七人，捐银二百四十一两三钱，始把祠地赎回。

嘉庆十五年，医界张森律、张燊律等，又集资将祠宇重修，费银七百二十六两。

道光九年，中医皇甫良、王德涟等，组成“医林会馆”，对医圣祠祠地进行整顿，并加以管理。

咸丰以后，累年战火，管理无人，祠地再度被典，祠宇逐渐荒凉，建筑破坏不堪。到光绪九年，“医林会馆”首事曹鸿恩、陆逢春等，又发起捐欵，赎地重修，医圣祠赖以保存，并增建亭台，规模更为庄严宏丽。

据清末曹德宇編绘的医圣祠图志记载：整个祠宇包括正偏两院，正院建筑，有山门、中殿、正殿、两庑等，在殿塑有仲景坐像，及历代名医像，为供人谟拜之地。偏院建筑，则极为曲折，幽雅清丽，俨然洞府。由中院向西，过月门一道，“为梅花亭”及“医圣井”，井傍植三春古柳—株，径越两围，柳丝倒垂，绿阴蔽日；由井折向北，而为“荷花池”，白莲千茎，翠盖盈池，中建“湖心亭”，与“医圣桥”相接，而登“小蓬莱”，叠石为山，上筑“灵枢阁”。登临远眺：豫山矗其后，白河横其前，市廛耕牧,尽收眼底。由山下行，过“碑楼”，而达“桂花轩”，有古桂六株，婆娑成林，秋风送爽，芬芳满院。由“桂花轩”穿角门东向，为“素间亭”及“内经楼”，相传藏书极富，为医人聚会之地。院植古龙柏一株，灵霄花绕其上，觅花合药者，竟日不绝。此外建筑，尚有“春台亭”，“待月轩”，“仁术斋”，“广济馆”等，均极精雅，每年上已、重九两节，为香火大会，仕女云集，极一时之盛。

凊代以后，在消灭中医的政令下，医圣祠所有祠田全部被没收，祠院地基，也渐次被地霸侵占。截至解放前夕，庄严辉煌的医圣祠，仅存荒塚一坯，破殿一院。

解放后的1956年，南阳市政府对医圣祠加以初步整修，除对现存房舍、仲景像、仲景墓，加以重修外，并在殿外，建筑围墙一周，大门一座，并于门前，增修茅亭，中立“医圣张仲景故里”古碑一方，规模初具，医圣祠由此获得新生。